Farmakokinetik och metabolism i läkemedelsutveckling

För att tolka och förstå resultat från effektstudier och toxikologiska in vitro- och in vivo-studier i tidiga läkemedelsprojekt är det viktigt att ha kännedom om hur den studerade föreningen absorberas, distribueras, metaboliseras och utsöndras i kroppen. ADME-egenskaper, vilket på engelska står för Absorption, Distribution, Metabolism och Excretion, studeras i olika biologiska in vitro-system, såsom leverceller, cell-linjer och plasma, och in vivo i farmakokinetiska (PK) studier. Men redan innan de första experimenten har utförts går det att med hjälp av prediktionsprogram förutse vissa egenskaper utifrån den kemiska strukturen. I läkemedelsutvecklingen integreras resultat från prediktioner och ADME-experiment med prekliniska effekt- och toxikologiresultat för att förstå om effekt kan att uppnås med tillräcklig säkerhetsmarginal vid en önskad dos i människa. Kunskap om en substans ADME-egenskaper behövs även för riskbedömningar inom andra typer av industrier. Ett exempel på detta är kosmetikaindustrin där det kan vara viktigt att veta hur komponenter i kosmetika tas upp och metaboliseras. Inom ADME erbjuder vi datorprediktioner, in vitro- och in vivo-studier samt utvärdering och vägledning.

Prediktion av fysikalkemiska egenskaper och ADME-parametrar

För att inom den tidiga läkemedelsutvecklingen effektivisera processen att ta fram föreningar med goda ADME-egenskaper blir det allt vanligare att använda olika prediktionsverktyg. In silico-prediktioner kan avsevärt minska kostnaderna för ett tidigt projekt, eftersom endast ett urval av projektsubstanserna behöver analyseras experimentellt om pålitliga prediktionsverktyg finns tillgängliga.

På RISE kan vi utifrån en substans kemiska struktur (SMILES) erbjuda datorprediktioner av fysikalkemiska egenskaper, ADME-parametrar och metaboliter i programvaran ADMET Predictor® från Simulations Plus, inc. Vi erbjuder utvärdering av resultatet och konsultation kring optimering av kemiska serier med avseende på ADME.

In vitro ADME

I kroppen passerar det fria, obundna läkemedlet cellmembran och driver den farmakologiska effekten. Det är också det fria, obundna läkemedlet som är tillgängligt för metabolism. Plasmaproteinbindning och metabolisk stabilitet är därför viktiga parametrar för att tolka effektdata. Inom RISE kan vi mäta plasmaproteinbindning samt utföra stabilitetsstudier i mikrosomer och hepatocyter från människa och från olika djurslag.

Farmakokinetik

I discoveryfasen av läkemedelsutvecklingen optimeras den kemiska serien mot en farmakokinetisk profil som kan ge önskad effekt utan att resultera i toxicitet. Inom RISE kan vi erbjuda farmakokinetiska studier i mus eller råtta för att bestämma exponering, biotillgänglighet, clearance, distributionsvolym och halveringstidparametrar. Om du behöver PK-studier från andra djurslag än gnagare kan vi koordinera detta via kontraktslabb, och vi hjälper då även till att monitorera och kontrollera försöken.

Biotransformation

Metabolitidentifiering är viktigt för design av nya läkemedelssubstanser med förbättrad metabolisk stabilitet. Information om metaboliter kan i vissa fall också utgöra en viktig pusselbit i tolkningen av resultat från toxikologiska studier. I våra farmakokinetiska studier och i stabilitetsstudier i mikrosomer och hepatocyter kan vi därför också erbjuda undersökningar av biotransformation av läkemedelskandidater.

Toxikokinetik

Toxikokinetik (TK), det vill säga kinetik i toxikologiska studier används för att kunna relatera en observerad toxisk effekt till exponeringen av den studerade föreningen. Resultatet är viktigt för bedömningen av säkerhetsmarginal för den studerade substansen. Vi erbjuder TK-studier i gnagare som utförs i vår egen djuranläggning men kan även utföra bioanalys och TK-beräkningar separat om djurstudierna läggs ut på kontraktslabb.

Diskussions- och samarbetspartner

Vi kan erbjuda att bli din diskussions- och samarbetspartner inom ADME. Genom tolkning, utvärdering och integrering av data kan vi vägleda optimeringen av ADME-egenskaper i ditt projekt.