Datorbaserad prediktion (in silico) av toxicitet och ADME-egenskaper i småmolekyler

Vi utför in silico-studier före in vitro- och in vivo-studier

För att kunna säkerhetsbedöma läkemedelskandidater och andra kemikalier behöver du analysera substansens målproteiner (targets) i kroppen och förstå ditt targets biologiska aktivitet, och vilka negativa konsekvenser som kan uppstå då en småmolekyl binder detta protein. Detta kallas target toxicitet och undersöks av oss genom omfattande litteratur- och databasundersökningar. För att bedöma kemisk toxicitet av en småmolekyl använder vi oss av datorbaserade prediktionsmodeller som ger signaler på om läkemedelskandidaten har förutsättningar att kunna testas i högre modellsystem (in vitro och in vivo) utan att orsaka kritisk kemisk toxicitet. Genom hela läkemedelsutvecklingen är det viktigt att undersöka läkemedelskandidaternas toxikologiska egenskaper. Traditionellt har den information tagits fram i celler (in vitro) och i djur (in vivo), men utvecklingen har gått snabbt framåt. Idag använder RISE validerade programvaror som med hög konfidens som kan predicera toxikologiska egenskaper. Det enda som krävs är en kemisk strukturformel (SMILES). Det är en fördel om datorprediktioner sker på ett tidigt stadium i utvecklingsprocessen. Vi kan då screena ett stort antal kemiska strukturer samtidigt. Jämför du flera substanser kan de bästa substanserna för det terapeutiska ändamålet effektivt selekteras ut. Utgår analysen från en substans som får ogynnsam prediktering kan vi som problemlösare på RISE hjälpa till att minimera eller undvika identifierat dilemma i den fortsatta utvecklingsfasen.

På RISE kan vi utifrån en substans kemiska struktur (SMILES) också erbjuda datorprediktioner av fysikalkemiska egenskaper och ADME-parametrar (står för engelskans Absorption, Distribution, Metabolism och Excretion). Vi erbjuder utvärdering av resultatet och konsultation kring optimering av kemiska serier med avseende på ADME.

Datorprogram för fysikalkemiska egenskaper, ADME och toxicitet

På RISE kan vi hjälpa dig utföra datorprediktioner för fysikalkemiska egenskaper, ADME-parametrar och toxicitet. Vi kan testa dina kemiska strukturer i flera kommersiella program (t.ex Clarity^®, ADMET Predictor^® och Leadscope^®). Det är en fördel att testa substanser i flera program eftersom programmen är byggda med olika kemiska bibliotek (så kallade träning och test-set) och har olika algoritmer (regelbaserade, statistiska modeller eller maskininlärning).

Programmen kan predicera >100 fysikalkemiska parametrar och ADME och toxikologiska egenskaper, som till exempel:

• LogP, Log D, pKa, plasma protein binding och löslighet
• Permeabilitet, metabolism och transportörinteraktioner
• Organtoxicitet: hjärta, lever, njure och hjärna
• Mutagenicitet, kromosomskada, hERG och phoshoplipidos.
• Toxisk dos i råtta
• Hormonstörning
• Hud, ögon och dermal toxicitet
• Barriärspassage: blod-hjärn-barriären och upptag från tarmen
• Ekotoxikologiska parametrar (inkl biologisk nedbrytning i miljön)

Vi bygger också våra egna modeller med moderna maskininlärningstekniker (random forest, k-nearest neighbor, support vector machine) samt senaste banbrytande tekniker (deep learning, molecular embedding, contrastive learning, multi-task learning).

Våra analyser och resultat samlas i en rapport som inkluderar som inkluderar de predicerade parametrarna i ett lämpligt format. För ökad förståelse hjälper vi dig att tolka resultaten.

Regulatoriska riskbedömningar

Vi identifierar kvantitativa struktur-aktivitetssamband (QSAR) för att förutsäga mutagena föroreningar i till exempel API, aktiva farmaceutiska substanser. Prediktionen görs i Leadscope^® och är i enlighet med föreskrivna krav i ICH guideline M7 (FDA, EMA).

Hur kan du utveckla dina substanser vidare?

Kontakta oss om du vill veta mer mera om dina substansers fysikalkemiska, ADME eller toxiska egenskaper eller om du behöver tolkning av in silico-data som du redan har. Vi diskuterar fram en plan för vad som bör testas i våra befintliga program eller om du behöver bygga en modell för utökad datorbaserad prediktion. Med oss som partner kommer du ta rätt beslut tidigt i discoveryfasen på projektet. Kloka råd är ett snabbt sätt att komma vidare i ditt arbete med RISE, t ex till farmakokinetiska (PK) försök eller toxicitetsstudier.